Induction de la ferroptose des cellules de glioblastome par traitement combiné au chloramphénicol et à 2

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 10497 (2023) Citer cet article

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Le glioblastome, tumeur maligne, ne connaît aucun traitement curatif. Récemment, les mitochondries ont été considérées comme une cible potentielle pour traiter le glioblastome. Auparavant, nous avions signalé que les agents déclenchant un dysfonctionnement mitochondrial étaient efficaces dans des conditions de manque de glucose. Par conséquent, cette étude visait à développer un traitement ciblé sur les mitochondries pour atteindre des conditions de glycémie normales. Cette étude a utilisé des cellules souches U87MG (U87), U373 et dérivées de patients, ainsi que du chloramphénicol (CAP) et du 2-désoxy-d-glucose (2-DG). Nous avons étudié si le CAP et le 2-DG inhibaient la croissance des cellules à des concentrations de glucose normales et élevées. Dans les cellules U87, l’administration de 2-DG et de CAP à long terme était plus efficace dans des conditions de glucose normal que dans des conditions de glucose élevé. De plus, le traitement combiné CAP et 2-DG était significativement efficace dans des conditions normales de concentration de glucose, dans des conditions normales d'oxygène et d'hypoxie ; ceci a été validé dans les cellules souches U373 et dérivées de patients. Le 2-DG et le CAP ont agi en influençant la dynamique du fer ; cependant, la déféroxamine a inhibé l'efficacité de ces agents. Ainsi, la ferroptose pourrait être le mécanisme sous-jacent par lequel agissent le 2-DG et le CAP. En conclusion, le traitement combiné du CAP et du 2-DG inhibe considérablement la croissance cellulaire des lignées cellulaires de glioblastome, même dans des conditions normales de glucose ; par conséquent, ce traitement pourrait être efficace pour les patients atteints de glioblastome.

Le glioblastome est l'une des tumeurs cérébrales les plus malignes, de mauvais pronostic et sans traitement curatif1,2,3. Le témozolomide est un traitement standard du glioblastome ; cependant, cela ne prolonge la survie que de 2,5 mois3. De plus, les cellules de glioblastome deviennent résistantes au témozolomide et les mitochondries sont associées à cette résistance3,4,5.

Les mitochondries jouent un rôle important dans la production d’adénosine triphosphate, la dynamique du calcium, la β-oxydation et la génération d’espèces réactives de l’oxygène6. Les mitochondries sont également associées à diverses maladies, notamment aux tumeurs malignes, notamment dans les cellules souches cancéreuses7,8. Ainsi, nous avons étudié un traitement du glioblastome ciblant les mitochondries.

Notre étude précédente a révélé que les agents antimicrobiens, notamment le chloramphénicol (CAP) et la doxycycline, sont efficaces pour traiter le glioblastome dans des conditions de manque de glucose, car les cellules du glioblastome deviennent dépendantes des mitochondries dans cette condition9. Une administration de 3 jours de ces agents antimicrobiens s’est avérée inefficace à des concentrations de glucose normales ou élevées9. Par conséquent, dans cette étude, nous avions pour objectif de développer un traitement efficace contre le glioblastome dans des conditions de concentration de glucose normale.

Le 2-désoxy-d-glucose (2-DG), un analogue du glucose, inhibe les activités de l'hexokinase et de la phosphoglucose isomérase, bloquant ainsi la glycolyse10. De plus, le 2-DG imite les conditions de manque de glucose, induit un stress oxydatif mitochondrial et inhibe la croissance des cellules cancéreuses10. Bien que Singh et al.11 aient signalé un traitement combiné au 2-DG et à la radiothérapie pour le traitement du glioblastome, cette approche n'est pas utilisée en pratique clinique. Cependant, le 2-DG a été utilisé dans certains essais cliniques sur des cancers ou des tumeurs solides12,13.

Dans l’environnement tumoral, les cellules existent dans des conditions de manque de glucose et d’hypoxie, ce qui devrait être pris en compte dans le développement de traitements contre le glioblastome14,15. Dans cette étude, l’efficacité du traitement a été étudiée dans des conditions normales et hypoxiques. De plus, les résultats de l’analyse des lignées cellulaires ont été validés à l’aide de cellules souches imitant une condition in vivo.

Les mécanismes sous-jacents à la mort cellulaire provoquée par chaque agent varient, notamment l'apoptose, la nécroptose et la ferroptose9,16. La ferroptose est une forme de mort cellulaire qui retient actuellement l'attention. Dans notre étude précédente, la PAC entraînait la mort cellulaire par ferroptose dans des conditions de manque de glucose9. La ferroptose possède divers marqueurs, notamment FTH1, GpX4, KEAP1 et NRF2. De plus, l'ARNm, PTGS2, CHAC1 et HO-1 sont liés à la ferroptose17. L’un des inhibiteurs de la voie de la ferroptose est la déféroxamine (DFO)9.